Na samom početku svoje četrdesetogodišnje službe, bio je učesnik srpsko-turskih ratova (1876—1878), kao pitomac-narednik, kasnije potporučnik. U tim ratovima stekao je prva ratna iskustva. Takođe je učestvovao i u kratkotrajnom ratu koji se između Srbije i Bugarske odigrao 1885. godine. Punih šest godina, pored redovnih dužnosti, predavao je strategiju na Vojnoj akademiji. Nakon Majskog prevrata bio je primoran da se penzioniše u činu generalštabnog pukovnika, pošto je smatran previše bliskim svrgnutoj dinastiji Obrenovića, ali je reaktiviran 1909, tokom aneksione krize na lični zahtjev načelnika Vrhovne komande generala Radomira Putnika, koji ga je učinio svojim pomoćnikom. Mišić je pomogao generalu Putniku da sastavi srpski ratni plan u eventualnom ratu sa Austro-Ugarskom.

I u Balkanskim ratovima Mišić je takođe bio pomoćnik načelnika štaba Vrhovne komande, generala Putnika. Neposredno je sarađivao na planiranju i rukovođenju operacijama protiv turske Vardarske armije, zbog čega je posle Kumanovske bitke unapređen u čin generala. Posebno se istakao pravilnom procjenom situacije prvoga dana bitke na Bregalnici, kada je srpska Vrhovna komanda u Skoplju razmatrala pitanje na kojoj liniji će primiti odsudnu bitku. Usvajanje njegovog predloga imalo je presudan uticaj na dalji tok i konačan ishod odlučujuće bitke Drugog balkanskog rata. Po završetku ovog rata, Mišić je po drugi put penzionisan na isti način zaslugom oficira pripadnika Crne Ruke.

Međutim, pred samo izbijanje Prvog svjetskog rata, opet je bio reaktiviran i postavljen za pomoćnika načelnika štaba Vrhovne komande. Tokom Kolubarske bitke, generalu Mišiću je predata komanda nad Prvom armijom, koja je tada bila u vrlo teškoj situaciji. Najviše zahvaljujući njegovim ličnim naporima i znanju, Prva armija se od jedinice u rasulu pretvorila u formaciju sposobnu za borbu. Mišić je insistirao na dubljem povlačenju, skraćenju fronta cijele srpske vojske, kojim bi se ostalim armijama dalo vremena za odmor, popunu zaliha i snabdjevanje. To njegovo kockanje se isplatilo pošto je austrougarska vojska previše raširila svoje linije, pa je teško poražena u potonjem srpskom kontranapadu. Za zasluge i izvojevanu pobjedu, Mišić je 4. decembra 1914. godine unaprijeđen u čin vojvode (maršala).

Nakon novog združenog napada njemačke, austrougarske i bugarske vojske na Srbiju u oktobru 1915, kada se srpska vojska povukla na Kosovo, Mišić je predložio da se izvrši kontranapad. Ovaj prijedlog su odbili ostali zapovjednici armija na sastanku u Peći i uslijedilo je povlačenje. Nakon ovoga predao je komandu armije i otišao na liječenje u Francusku. Sredinom 1916. ponovo je postavljen za komandata Prve armije koja je zaustavila i natjerala na povlačenje bugarsku vojsku i u bitci kod Goničeva oslobodila Bitolj. Pred kraj rata u junu 1918. zamijenio je formacijsko mjesto sa generalom Bojovićem i postavljen je za načelnika štaba Vrhovne komande. Komandovao je srpskom vojskom prilikom proboja Solunskog fronta u septembru iste godine, i za dva i po mjeseca je oslobođena Kraljevina Srbija.

Od strane engleskog kralja Džordža V nagrađen je titulom engleskog sera. Kao najznamenitiji vojskovođa Prvog svjetskog rata i srpske ratne istorije, od svog naroda smatran je za legendu.